Đầu thập niên 60, sự ngưỡng mộ của Vaughan dành cho anh trai Jimmie đã khiến anh nỗ lực học chơi thử các nhạc cụ khác nhau như trống và saxophone.[13][nb 2] Năm 1961, vào sinh nhật 17 tuổi của mình, Vaughan có cây guitar đầu tiên, một món đồ của hãng Sears với motif phương Tây.[15][nb 3] Học đàn bằng cách lắng nghe và siêng năng nỗ lực, Vaughan tập đàn theo các bản nhạc của The Nightcaps, đặc biệt là "Wine, wine, wine" và "Thunderbird".[17][nb 4] Vaughan cũng nghe nhạc của các nghệ sĩ blues như Albert King, Otis Rush và Muddy Waters; các rocker như Jimi Hendrix và Lonnie Mack, cũng như các cầm thủ guitar nhạc jazz bao gồm Kenny Burrell.[19] Năm 1963, anh có cây đàn guitar điện đầu tiên cho mình, một cây Gibson ES-125T, từ người anh trai Jimmie.[20]

Không lâu sau đó, Vaughan gia nhập ban nhạc đầu tiên của mình, the Chantones vào năm 1965.[1] Hợp đồng đầu tiên của ban nhạc là ở một cuộc thi tài năng tổ chức tại Nhà hát Dallas’ Hill, nhưng sau khi nhận ra rằng họ còn không thể biểu diễn toàn bộ một ca khúc của Jimmy Reed, Vaughan rời khỏi ban nhạc và gia nhập Brooklyn Underground, chơi chuyên nghiệp tại các quán rượu và câu lạc bộ địa phương.[1] Vaughan nhận được cây guitar Fender Broadcaster của Jimmie, sau đó trao đổi để lấy một cây guitar Epiphone Riviera.[21] Khi Jimmie ra khỏi nhà vào năm 16 tuổi, việc ám ảnh vì thiếu nhạc cụ của Vaughan rõ ràng hơn bao giờ hết vì thiếu sự hỗ trợ từ phía gia đình.[22] Chán nản khi phải ở nhà, Vaughan nhận một công việc ở cửa hàng bánh hamburger địa phương, nơi anh rửa chén bát và đổ rác với giá 70 cents một giờ. Sau khi ngã vào một thùng dầu mỡ, Vaughan cảm thấy mệt mỏi và quyết định bỏ việc để cống hiến cuộc đời mình cho sự nghiệp âm nhạc.[23]